Thyreoideahormonene tyroksin (T4) og trijodtyronin (T3) er essensielle for normal utvikling, vekst og homeostase ettersom de regulerer kroppens energiproduksjon.
Hormonsyntese
Tyreoglobulin (Tg)
Tyreoglobulin syntetiseres av follikkelcellen og eksocytteres apikalt til kolloid (se animasjon). Dette er et stort glykoprotein med mange tyrosinenheter.
Jodid (I-)
Jod er et grunnstoff vi får gjennom kosten, anbefalt døgninntak for voksne er 150 µg. I Norge er de viktigste jodkildene saltvannsfisk (torsk, sei og hyse), melk og meieriprodukter (kraftfôret til dyrene berikes med jod), og jodert salt. Jod blir absorbert som jodid i tarmen til blodet. Mesteparten tas opp i thyreoidea. Jodid skilles ut i urin, og en liten andel skilles ut via gallen til avføring.
Jodid transporteres inn i follikkelcellene via sekundær aktiv transport gjennom en Na+/I- symporter (NIS) i basalmembranen (se animasjon). Konsentrasjonen av jodid i follikkelcellen kan bli opptil 30 ganger større enn blodkonsentrasjonen. Jodid transporteres deretter ut til kolloid via pendrin (en Cl-/I- antiport) i cellens apikalmembran.
Tyreoperoksidase (TPO)
TPO er et enzym som sitter utenpå follikkelcellens apikalmembran. Den utfører 3 oppgaver (se animasjon):
Oksidasjon av jodid (I-) til jod (I2)
Jodering av tyrosinenhetene på tyreoglobulin
Tyrosin + 1 jod atom = monojodtyrosin (forkortet til MIT eller T1), eller
Tyrosin + 2 jod atomer = dijodtyrosin (forkortet til DIT eller T2)
Sammenkobling av to joderte tyrosinenheter på tyreoglobulin
T2 + T2 = tyroksin (T4), eller
T2 + T1 = trijodtyronin (T3)
Ikke alle tyrosinenheter blir jodert og det er som regel svært få T3 og T4 per tyreoglobulin. Det dannes mer T4 enn T3.
Lagring og sekresjon
Tyreoglobulinbundet T4 og T3 ligger lagret i kolloid. Follikkelcellene kan ta opp kolloiddråper via endocytose, og disse dråpene smelter sammen med lysosomer. Proteaser spalter tyreoglobulin slik at T1, T2, T3, og T4 frigjøres til cytoplasma. T1 og T2 blir dejodert og jodidet blir resirkulert (se animasjon).
Thyreoideahormonene T4 og T3 skilles ut fra cellene via transportmolekyler på cellens basale side. T4 og T3 går så over i de tallrike kapillærene som omgir folliklene. Cirka 93% av frigjort thyreoideahormon er T4, 7% er T3.
Transport i blodet
Tyroksin (T4) og trijodtyronin (T3) er fettløselig, >99% sirkulerer i blodet bundet til plasmaproteiner: hovedsakelig tyroksinbindende globulin (TBG), men også transtyretin og albumin. Disse blir produsert i leveren.
Thyreoideahormonene, særlig T4, har høy bindingsaffinitet til plasmaproteinene. Andelen som sirkulerer fritt og kan tas opp av vevene er liten: 0,3% av T3 og 0,03% av T4. Høyere bindingsaffinitet gir dessuten lengre halveringstid: ca. 1 dag for T3 og 7 dager for T4.
Hvilken klasse medikamenter er rettet mot TPO? Hva er deres effekt
Tyreostatika (karbimazol, kjent som Neo-Mercazole, og propyltiouracil, kjent som PTU) hemmer TPO. Det fører til nedsatt produksjon av thyreoideahormon. PTU hemmer dessuten dejodering av T4 til T3 i perifere vev.
Ved mistanke om høyt/lavt stoffskifte, er det best å måle fri fraksjon eller totalhormon
Ved mistanke om stoffskifteforstyrrelser foretrekker man å måle fritt T4 (FT4) og fritt T3 (FT3) i stedet for total-T4 og -T3 (TT4 og TT3). Totalhormon avhenger av bindekapasiteten i plasma (både kvantitet og kvalitet) og kan variere uten at det foreligger høyt eller lavt stoffskifte.
Fysiologisk funksjon
Opptak av thyreoideahormoner og effekt på målcellene
Tyroksin (T4) er lite biologisk aktiv og kan betraktes som et prohormon til trijodtyronin (T3). T3 produseres i thyreoidea, men mesteparten dannes ved dejodering av T4 i andre vev (særlig i lever og nyre). Når det spaltes et jodatom fra T4 kan det enten dannes T3 eller revers T3 (rT3, inaktiv). Både T3 og rT3 kan dejoderes videre til T2 (inaktiv).
T3 binder thyreoideahormonreseptor (TR) inni cellekjernen; T3-TR-komplekset binder DNA og påvirker genekspresjon.
Økt metabolisme
Thyreoideahormonene stimulerer intracellulær metabolsk aktivitet i alle kroppens vev.
Thyreoideahormonene stimulerer Na+/K+-ATP-asen. Når cellene har fler og mer aktive pumper bruker de mer ATP: energiforbruket øker og varmeproduksjonen øker. For å dekke energibehovet må det dannes mer ATP via:
Stimulering av karbohydratmetabolismen
Mer glukose gjøres tilgjengelig for cellene (økt glukoneogenese, økt absorbsjon av glukose fra GI-traktus, økt glykogenolyse i lever, økt effekt av insulin, og økt opptak av glukose til cellene).
Økt glykolyse.
Stimulering av fettmetabolismen.
Økt lipolyse i fettlagrene. Lipidprofilen i blodet endres: konsentrasjonen av frie fettsyrer øker, fosfolipider og triglyserider synker. Kolesterol synker, men det skyldes økt celleopptak og økt utskillelse i gallen.
Økt oksidasjonen av frie fettsyrer.
Stimulering av mitokondrienes aktivitet. Cellens mitokondrier øker i størrelse og antall.
Disse prosessene fører til økt oksygenforbruk i cellene.
Thyreoideahormon stimulerer også cellene til økt proteinsyntese. Det gir et økt behov for vitaminer siden de er viktige deler av enkelte enzymer og koenzymer. Ved høyt stoffskifte er det også økt nedbrytning av proteiner.
Forsterket sympatisk effekt på hjertet og arterioler
Thyreoideahormoner øker produksjonen av betaadrenerge reseptorer. Det fører til at sympatisk stimulering av celler med disse reseptorene forsterkes.
Beta-1-adrenerge reseptorer i hjertet (muskulatur og ledningssystem):
Kontraktilitet øker (positiv inotropi), dette fører til et økt slagvolum.
Hjertefrekvens øker (positiv kronotropi).
Sammen gir det et økt cardiac output (= slagvolum x hjertefrekvens) og dermed økt blodtrykk.
Beta-2-adrenerge reseptorer i:
Glatt muskulatur i arterioler til hjertet og skjelettmuskulatur: vasodilatasjon og økt blodgjennomstrømning.
Bronkioler (bronkodilatasjon)
Lever (økt glykogenolyse) og fettvev (økt lipolyse)
Andre effekter
Thyreoideahormon stimulerer hjernens vekst og utvikling i fosterlivet, samt i de første leveårene. Hos voksne virker de eksitatorisk på sentralnervesystemet, muskeltonus og senereflekser. T3 øker dessuten syntesen av veksthormon og IGF-1 og stimulerer lengdeveksten hos barn.
Normalt stoffskifte er viktig for alle kroppens celler og organsystemer. Andre spesifikke symptomer og funn ved stoffskifteforstyrrelser omtales i seksjonen om klinikk .
Refleksjon
Hvordan kan man lindre ubehagelige symptomer på høyt stoffskifte som hjertebank og høy hvilepuls
I tillegg til behandling mot høyt stoffskifte kan man gi symptomatisk behandling med en ikke-selektiv betablokker, f.eks. propranolol.
Regulering
For å opprettholde normal metabolsk aktivitet i kroppen må det til enhver tid skilles ut riktig mengde thyreoideahormon.
Hypothalamus-hypofyse-thyreoidea-aksen
TRH (thyrotropin-releasing hormone, tyroliberin) produseres i av nevroendokrine celler i hypothalamus. Kulde stimulerer, mens stress hemmer produksjonen av TRH. TRH transporteres via blodet til hypofysen og stimulerer produksjon og sekresjon av TSH.
TSH (thyreoideastimulerende hormon, tyrotropin) produseres i hypofysens forlapp. Glukokortikoider, somatostatin og dopamin hemmer produksjonen av TSH. TSH stimulerer produksjon og sekresjon av T4 og T3 via:
Økt sekresjon (økt proteolyse av tyreoglobulin gir økt utskillelse av T4 og T3 innen 30 min),
Økt hormonproduksjon (økt opptak av jod til follikkelcellene og økt jodering av tyreoglobulin),
Follikkelcellevekst (hypertrofi og hyperplasi).
Tyroksin (T4) og trijodtyronin (T3) produsert i thyreoidea har en negativ tilbakekoblingseffekt og hemmer TSH-produksjon og -sekresjon i hypofysen, og i mindre grad TRH-sekresjon i hypothalamus.
Jodid og thyreoideas selvregulering
Plutselig høy plasmakonsentrasjon av jodid gir økt opptak til follikkelcellene. Høy intracellulær jodidkonsentrasjon hemmer TPO og fører til nedsatt produksjon av thyreoideahormon. Denne selvregulerende mekanismen i thyreoidea kalles Wolff-Chaikoff-effekten. Den er vanligvis forbigående fordi cellene klarer å unnslippe effekten ved å redusere opptak av jodid, slik at den intracellulære konsentrasjon normaliseres.
Hos noen kan selvreguleringen være defekt: effekten kan utebli, slik at en økt mengde intracellulært jodid fører til økt produksjon av thyreoideahormon (kan gi høyt stoffskifte); i andre tilfeller trer den inn som vanlig, men blir vedvarende (kan gi lavt stoffskifte).
Refleksjon
Hvordan kan nivåene av T3, T4 og TSH endre seg hos en pasient med TRAS (TSH-reseptor antistoffer)
Disse antistoffene kan virke stimulerende (oftest) eller blokkerende (sjeldent) på TSH-reseptorene i thyreoidea. Ved stimulerende TRAS vil produksjon og sekresjon av T3 og T4 øke og gi en sterk negativ tilbakekoblingseffekt på hypofysen. Det fører til redusert produksjon og sekresjon av TSH. TRAS er ikke underlagt reguleringssløyfen.
Hvorfor kan jodmangel gi en forstørret thyreoidea (struma)
Utilstrekkelig inntak av jod er en folkehelseutfordring i flere deler av verden, særlig i områder langt fra kysten og i fjellregioner.
Ved jodmangel produseres det lite thyreoideahormon. Kroppen forsøker å kompensere ved at hypofysen skiller ut mer TSH for å stimulere thyreoideas aktivitet. Langvarig høy TSH gir hypertrofi og hyperplasi av follikkelcellene, som kan gi en forstørret kjertel. Tilstanden kalles endemisk struma.
Kan thyreoideas selvregulering ved høyt inntak av jod utnyttes klinisk? Kan den skape utfordringer
Den selvregulerende mekanismen kan utnyttes klinisk:
Jod kan gis sammen med tyreostatika for å få et raskere fall i thyreoideahormon ved tyreotoksisk krise.
Ved en atomulykke kan radioaktivt jod spres i atmosfæren og inn i kroppen via luft eller forurenset mat og drikke. Kaliumjodidtabletter brukes for å utkonkurrere det radioaktive jodet og for å utløse Wolff-Chaikoff-effekten, noe som reduserer opptak av jodid til thyreoidea.
På en annen side kan den skape problemer: det må gå tid fra man gir jodholdig kontrast (f.eks. ved CT) til man kan undersøke eller behandle pasienten med radioaktivt jod. Anbefalt ventetid er ca. 2 måneder.
Take-home message
Follikkelcellene i thyreoidea tar opp jodid fra blodet og syntetiserer tyreoglobulin (TG) som skilles ut til kolloid. Tyreoperoksidase (TPO) oksiderer jodid til jod, joderer tyrosinenheter på TG til T1 og T2, og kobler disse sammen til tyroksin (T4) og trijodtyronin (T3).
Thyreoideahormonene ligger lagret i kolloid. For å skille dem ut må follikkelcellene ta opp kolloid og spalte T3 og T4 fra TG. T3 og T4 skilles deretter ut til blodet, men siden de er fettløselige binder >99% seg til plasmaproteiner som tyroksinbindende globulin (TBG), transtyretin og albumin. Den resterende frie fraksjonen er biologisk aktiv.
Fritt T4 og T3 tas opp aktivt til cellene. T4 regnes som et prohormon for T3 og må derfor dejoderes. T3 binder seg til intranukleære reseptorer i cellen og påvirker gentranskripsjon.
Thyreoideahormon øker metabolismen i cellene: energi- og oksygenbehovet øker og mer varme produseres. Karbohydrat- og fettmetabolismen blir stimulert for å dekke det økte energibehovet. Thyreoideahormon øker produksjonen av betaadrenerge reseptorer i hjertet og blodkar. Det gir økt puls, økt slagvolum og vasodilatasjon.
Normale nivåer av thyreoideahormon er viktig for alle kroppens celler. De er særlig viktige for utvikling av sentralnervesystemet i fosterlivet og spedbarnsalder, og virker vekststimulerende hos barn.
Hypothalamus produser TRH som stimulerer produksjon og sekresjon av TSH i hypofysens forlapp. TSH stimulerer produksjon og sekresjon av T3 og T4, samt follikkelcellevekst i thyreoidea. Thyreoideahormon har en negativ tilbakekoblingseffekt på produksjon og sekresjon av TSH i hypofysen, samt på sekresjon av TRH i hypothalamus
