TUBERKULOSE

EPIDEMIOLOGI

I Norge:

• 300-400 tilfeller per år, ca 6 tilfeller per 1000 000 innbyggere

Det er to hovedgrupper i Norge som utvikler tuberkulose:

• Personer med utenlandsk opprinnelse, der de fleste er smittet før ankomst i Norge.
• Personer født i Norge før 1945, som ble smittet i ungdomsårene. Denne gruppen utgjør ca. 10% av tilfellene.

Internasjonalt:

• Ca 1/3 av verdens befolkning er infisert med tuberkulose (latent infeksjon)
• C.a 1,3 millioner mennesker dør av tuberkulose årlig
• HIV-epidemien har medført økende forekomst, spesielt i Afrika og Asia ¹⁵

Estimert tuberkulose-insidens per 100.000 innbyggere per år, 2013 13

ETIOLOGI

AGENS

Tuberkulose forårsakes av gram-positive bakterier som hører til gruppen Mycobacterium tuberculosis complex (MTBC). Den viktigste av disse er M. tuberculosis

SMITTE:

• MTBC overføres fra individ til individ via dråpesmitte
• Vanndråpene spres i luften når en person med aktiv lungetuberkulose hoster, nyser eller snakker
• Kun aktiv lungetuberkulose smitter
• Nysmittede, latent lungetuberkulose eller ekstrapulmonale former er ikke smittsomme

PATOGENESE

Mulige utfall etter inhalasjon av MTBC:

1. Umiddelbar sanering av bakterien
2. Primær tuberkulose: Utvikles hos nysmittede kort tid etter eksponering for MBTC
3. Latent infeksjon: Utvikles hos >90% av tilfellene etter primær infeksjon
4. Resterende 10%: Tuberkulose-pneumoni eller ekstrapulmonal tuberkulose etter primær infeksjon
5. Reaktivert (sekundær) tuberkulose: Reaktivering etter mer enn 1 år med latent infeksjon. Oppstår hos 5-10% av tilfellene, risikoen er betydelig økt ved samtidig HIV infeksjon
6. Miliær tuberkulose: Alvorlig, generalisert form for tuberkulose, med hematogen spredning av MTBC til ulike organer, der det dannes karakteristiske små kornaktige lesjoner i vevet.
7. Ekstrapulmonal tuberkulose: Vanligste organer som rammes er lymfeknuter, ben, nyrer og binyrer^1,2,3

PRIMÆR LUNGETUBERKULOSE

Veien til smitte:

• MTBC inhaleres og når alveolene
• Bakterier som ikke elimineres av immunsystemet prolifererer i alveolenes makrofager
• Infiserte makrofager produserer cytokiner og chemokiner som tiltrekker andre fagocytter og neutrofile granulocytter
• Disse danner et primærfokus som består av en Tuberkel (en granulomatøs struktur)
• Tuberkelet utvides og Tb innvanderer lokale lymfeknuter --> Tuberkuløst lymfadenitt

Det dannes et Primærkompleks = primærfokus + tilhørende lymfadenitt. Dette er karakteristisk for primær lungetuberkulose.

90% av de infiserte går etter primærinfeksjonen i en latent fase, der immunforsvaret holder kontroll over replikasjonen av Tb. Verten har da ingen symptomer.

10% av de infiserte utvikler etter primær infeksjonen en lokal tuberkulose-pneumoni--> verten er da smittsom. Noen kan også utvikle sykdom utenfor lungene, som cervikal lymfadenopati, meningitt, perikarditt eller milliær tuberkulose.

• Ved fravær av behandling er dødsutfallet svært høyt
• Mangel på behandling kan også føre til utvikling av kronisk tuberkulose eller spontan tilheling
• Komplett eradikasjon av Tb er sjelden ^2,3

Kronisk tuberkulose: repeterende tilhelingsepisoder med fibroseutvikling rundt lungelesjonene og destruksjon av lungevev ²

REAKTIVERT (SEKUNDÆR) LUNGETUBERKULOSE

• Oppstår ved proliferasjon av Tb som har vært inaktive i den latente fasen
• Hos tidligere friske individer med latent infeksjon er sannsynligheten for reaktiv infeksjon ca. 5-10%

Infeksjonen ved reaktivert lungetuberkulose er mer lokalisert i motsetning til den primære formen. Lesjonene opptrer ofte med apikal predileksjon i lungene og regionale lymfeknuter er lite affisert. Disseminert eller ekstrapulmonale former er uvanlige. ²

RISIKOFAKTORER

• Immunologisk status (HIV-pasienter og immunsupprimerte smittes lettere)
• Stort antall TB som pustet/hostes ut i luften
• Høy konsentrasjon av TB i luften (lite romstørrelse og ventilasjon)
• Lang eksponeringsvarighet

Progresjon til lokal eller disseminert sykdom forekommer oftere hos immuninkompetente (HIV infeksjon, kronisk nyresvikt, dårlig kontrollert diabetes mellitus)^1,2

DIAGNOSTIKK

SYMPTOMER

KLINISKE FUNN
Kliniske funn ved lungetuberkulose er ikke spesifikke og ofte fraværende ved mild/ moderat sykdom.

• Perkusjonsdempning over lunger ved pleurafortykkelse eller effusjon
• Unormale auskultasjonsfunn: inspiratoriske krepitasjoner, tubulære respirasjonslyder (tegn på åpentstående bronchi)

SUPPLERENDE U.S

Blodprøver er ofte normale ved lungetuberkulose.
Mulige utslag sent i sykdomsforløpet:

• SR
• Crp
• Normocytær anemi
• Leukocytose
• Sjeldnere monocytose
• Hypoalbuminemi og hypergammaglobulinemi ved avansert sykdom ³

Bildediagnostikk - røntgen thorax:

Rtg thorax som viser høyresidig hilusadenopati hos et barn med primær lungetuberkulose 14

Rtg thorax som viser kavernøs reaktivering av latent tuberkulose i posteriore apikale segment av høyre øvre lungelapp 4

Fortetning i høyre lungetopp helt ut mot pleura. Pleura er fortykket. Sentralt i fortetningen er det en luftholdig oppklaring, en tuberkuløs kaverne 5

Rtg thorax som viser en bilateral lungetuberkulose. Det ses bilaterale infiltrater og kavernøs lesjon i høyre apikale region 10

Mikrobiologisk påvisning:

Ekspektorat-prøve:

1. Mikroskopi for syre-faste-basiller (AFS) (dette er gullstandard for påvisning av aktiv lungetuberkulose, se bilde ⁹)
2. Dyrkning
3. PCR
4. Biopsi av affisert vev ved ekstrapulmonal tuberkulose⁶

Prøven kan samles vet at pasienten spontant hoster opp ekspektorat fra nedre luftveier eller ved indusert sputum, der pasienten inhalerer saltvann som løsner slim fra bronkier og utløser hoste. Slim fra nasopharynx eller spytt kan ikke brukes som prøvemateriale. Det bør tas prøver fra 3 påfølgende dager, og bør være første oppspytt om morgenen ^6,8,1

Mikroskopi av ekspektorat:

• Materialet strykes ut på objektglass
• Farges med en syreløsning (det kan bl.a. brukes Ziehl-Neelsen-farging)
• Syre-faste bakterier kan da visualiseres under lysmikroskop (se bilde)
• Disse kan representere både Mycobacterium tuberculosis eller andre mykobakterier, deror er PCR eller dyrkning nødvendig for å bekrefte tuberkulose

Et alternativ er immunhistokjemisk undersøkelse av biopsiprøver.⁶

Sputumprøve farget med Ziehl-Neelsen som viser syre-faste-basiller 9

DIAGNOSTIKK AV LATENT TUBERKULOSE
Infeksjonen forblir latent hos de fleste, men kan når som helst utvikle seg til aktiv infeksjon.

Identifikasjon og behandling av latent infeksjon kan redusere risikoen for aktiv infeksjon med 90%.

Blodprøve: IGRA (interferon-gamma Release Assays)

• Immunologisk test for å påvise både latent og aktiv tuberkulose
• Måler om pasientens T-lymfocytter produserer interferon-gamma ved eksponerig for spesielle tuberkulose-antigener

Tuberculin-hudtest (Mantoux-testen): Identifiserer tidligere sensitisering for Mycobacterium tuberculosis-antigener. Denne testen brukes nå i mindre grad. Er erstattet av IGRA-testen. ^11,1

DIFFERENSIALDIAGNOSER

Non-tuberkuløs infeksjon med mycobakterier:

Sopp-infeksjon:

• Kan presentere seg som en pneumoni med kavernøse lesjoner

Sarkoidose:

• Gir ofte diffus interstitiell lungesykdom
• Sjelden kavernøse forandringer
• Kjennetegnes histopatologisk av ikke-nekrotiserende granulomer

Lungeabscess:

• Kan presenterer seg med feber, hoste og ekspektorat

Lungecancer:

• Kan presentere seg med hoste, hemoptyse, brystsmerter og dyspne
• Skilles fra lungetuberkulose via histopatologisk u.s

Lymfom:

• Ofte en raskt voksende masse
• Kan gi feber, nattesvette, vekttap
• Skilles fra lungetuberkulose via histopatologi ³

BEHANDLING

BEHANDLING AV AKTIV TUBERKULOSE

Pasienter med smitteførende tuberkulose må alltid isoleres og oppstart av behandling foregår på sykehus.

Kombinasjonsbehandling er nødvendig for å unngå resistensutvikling. Korrekt kombinasjon kan iverksettes når resistensbestemmelse foreligger.

Ukomplisert aktiv tuberkulose behandles i 6 mnd. og består av 2 hovedfaser:

1. Initial intensiv fase: Målet er å drepe aktivt voksende og delvis hvilende bakterier. Alle starter med kombinasjon av 4 medisiner for å unngå resistensutvikling. Denne behandlingen gir omslag til negativ dyrkning etter 2-3 mnd. hos de fleste
2. Kontinueringsfase: Målet er å eliminere gjenværende mikrober og begrense tilbakefall.

DOT - direkte observert terapi:

• Det kontrolleres at pasienten faktisk tar medisiner
• Anbefales ofte til pasienter som får antituberkuløs behandling

Ved lungetuberkulose kan behandlingen avsluttes etter at 2 påfølgende negative dyrkningsprøver fra luftveier foreligger.
¹

BEHANDLING AV LATENT TUBERKULOSE

Forebyggende behandling av latent tuberkulose (hos IGRA-positive) anbefales til bl.a nysmittede, personer med funn på rtg thorax, immunsvekkede og pasienter <35 år.

I Norge brukes kombinasjon med rifampicin + isoniazid i 3 mnd. Denne bør utføres som direkte observert terapi (DOT). ¹

BCG-VAKSINE:
Vaksinasjonen stimulerer cellulær immunitet.

• Reduserer risiko for meningitt eller milliær tuberkulose med 80 % hos barn
• Om vaksinen forebygger lungetuberkulose er usikkert
• Varighet av beskyttende effekt er også usikkert og dokumentasjon for beskyttende virkning over 10 år mangler
• I Norge vaksineres bare risikogrupper ¹

KOMPLIKASJONER

Hemoptyse: (blodig opphosting/ oppspytt)

• Blodet stammer fra pulmonale-, bronchiale- og intercolstale arterier
• Rassmussens aneurisme er et aneurisme som forekommer sammen med en kaverne ved lungetuberkulose. Når denne sprekker i kavernen gir den opphav til massiv hemoptyse. Dette er en sjelden komplikasjon.

Pneumothorax: (lekkasje av luft inn i lungesekken slik at lungen faller sammen)

• Oppstår oftest som følge av ruptur av perifere kaverner, evt pga bronchopleurale fistler

Bronkiektasier: (patologisk utvidelse av bronkier)

• Kan oppstå ved primær eller reaktivert tuberkulose
• Forstørrede hilære lymfeknuter kan komprimere en bronchus som fører til bronchial dilatasjon distalt for kompresjonen
• Destruksjon og fibrose av lungeparenchym kan føre til lokalisert dilatasjon av bronchier
  

Venøs tromboembolimse:

• Både pulmonal og ekstrapulmonal tuberkulose er en risikofaktor
• Infeksjonen gir en hyperkoagulabel status ³

PROGNOSE

Lungetuberkulose har god prognose ved riktig behandling.
De fleste som dør har ikke fått noe behandling.¹

REFERANSER

¹ NEL: http://legehandboka.no/lunger/tilstander-og-sykdommer/infeksjoner/tuberkulose-2170.html (20.05.15)

² Uptodate: http://www.uptodate.com/contents/microbiology-and-pathogenesis-of-tuberculosis?source=search_result&search=tuberculosis&selectedTitle=8%7E150 (20.05.15)

³Uptodate: https://vpn2.uio.no/+CSCO+0h756767633A2F2F6A6A6A2E68636762716E67722E70627A++/contents/clinical-manifestations-and-evaluation-of-pulmonary-tuberculosis?source=search_result&search=tuberculosis&selectedTitle=1%7E150 (20.05.15)

⁴ Bilde: https://vpn2.uio.no/+CSCO+0h756767633A2F2F6A6A6A2E68636762716E67722E70627A++/contents/-CSCO-3p--image?imageKey=ID%2F54832&topicKey=ID%2F7026&rank=1%7E150&source=see_link&search=tuberculosis&utdPopup=true

⁵ Bilde: https://app.uio.no/med/medark/radiologi/medcase/show/31.html

⁶Uptodate: https://vpn1.uio.no/+CSCO+0h756767633A2F2F6A6A6A2E68636762716E67722E70627A++/contents/diagnosis-of-pulmonary-tuberculosis-in-hiv-negative-patients?source=search_result&search=tuberculosis+diagbosis&selectedTitle=1%7E150 (20.05.15)

⁷Uptodate: https://vpn2.uio.no/+CSCO+0h756767633A2F2F6A6A6A2E68636762716E67722E70627A++/contents/-CSCO-3p--image?imageKey=ID%2F80879&topicKey=ID%2F8010&rank=1%7E150&source=see_link&search=tuberculosis+diagnosis&utdPopup=true (20.05.15)

⁸ http://www.oslo-universitetssykehus.no/pasient/unders%C3%B8kelser/indusert-sputum (20.05.15)

⁹ Bilde: https://vpn2.uio.no/+CSCO+0h756767633A2F2F6A6A6A2E68636762716E67722E70627A++/contents/-CSCO-3p--image?imageKey=ID%2F56964&topicKey=ID%2F8010&rank=1%7E150&source=see_link&search=tuberculosis+diagnosis&utdPopup=true

¹⁰ Bilde: http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Tuberculosis-x-ray-1.jpg?uselang=nb

¹¹ Uptodate: https://vpn2.uio.no/+CSCO+0h756767633A2F2F6A6A6A2E68636762716E67722E70627A++/contents/diagnosis-of-latent-tuberculosis-infection-tuberculosis-screening-in-hiv-negative-adults?source=search_result&search=latent+tuberculosis&selectedTitle=2%7E150#H6 (20.05.15)

¹²Bilde: https://vpn2.uio.no/+CSCO+0h756767633A2F2F6A6A6A2E68636762716E67722E70627A++/contents/-CSCO-3p--image?imageKey=ID/80766&topicKey=ID%2F8005&source=outline_link&search=latent+tuberculosis&utdPopup=true

¹³Bilde: https://vpn2.uio.no/+CSCO+0h756767633A2F2F6A6A6A2E68636762716E67722E70627A++/contents/-CSCO-3p--image?imageKey=ID%2F55097&topicKey=ID%2F8018&rank=1%7E150&source=see_link&search=tuberculosis+epidemiology&utdPopup=true

¹⁴ Bilde: https://vpn2.uio.no/+CSCO+1h756767633A2F2F6F72666763656E70677670722E6F7A772E70627A++/best-practice/monograph/165/resources/images.html

¹⁵http://www.fhi.no/eway/default.aspx?pid=239&trg=Content6493&Main6157=6287:0:25,5499&MainContent6287=6493:0:25,6833&Content6493=6441:82882::0:6446:125:::0:0 (04.09.15)